基因泰克TCR-T疗法申报临床，mRNA转染、开关TCR再增赛道亮点

发布时间：2023-05-12来源：点击：1280

以下文章来源：医麦客

2023年5月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Adaptive Biotechnologies宣布，其与基因泰克共同合作研发的TCR-T疗法的IND申请已经获得FDA受理。据悉，这是两家企业在肿瘤合作领域的首个即将进入临床阶段的TCR-T疗法。

Adaptive是一家专注于利用自适应免疫系统的固有生物学来改变疾病的诊断和药物研发企业。拥有专有的TCR发现和免疫分析平台TruTCR，管线涉及生命科学研究、临床诊断、药物发现三大方向，旨在开发并商业化针对每位患者的免疫驱动临床产品。

2019年1月，Adaptive与基因泰克达成合作，Adaptive将使用其研究性TCR发现平台来确定患者体内最佳的TCR，基因泰克则将根据Adaptive提供的信息设计和制造个性化的细胞药物，并负责该候选产品的临床、监管和商业化工作。

对此，Adaptive首席执行官兼联合创始人Chad Robins表示：“IND的受理再次证明了我们免疫医学平台的价值，以及Adaptive识别和表征临床级治疗性TCR的能力，这是我们药物发现能力的基石。”

TCR-T疗法创新

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TCR-T疗法相较于CAR-T而言，其能够识别肿瘤细胞内抗原，而胞内抗原在潜在治疗目标中占比更高，TCR-T具有更广的抗肿瘤靶标，更加适用于实体瘤的治疗。然而TCR-T疗法还面临着诸多挑战，如TCR的发现、TCR表达不足或短暂表达、肿瘤免疫逃逸等。对此，创新药企正在研发基于不同优化的TCR-T疗法，旨在逐步克服这些痛难点。

在最近的采访中，新景智源的彭松明博士表示开发TCR-T药物的一个重大挑战在于可成药TCR的发现，为此，新景智源自主研发了具有高通量、高灵敏度的靶点抗原-TCR发现平台，旨在从中选出最具亲和力和杀伤力的TCR进行临床转化。

TCR的靶点种类繁多，常见的肿瘤抗原可以主要分为肿瘤相关抗原（TAAs），癌症生殖系抗原（CGAs）和肿瘤特异性抗原（TSA）。

TAAs：既存在于肿瘤细胞中，又可存在于正常组织细胞表面，能够进一步分为分化抗原或过表达抗原。分化抗原由癌细胞以及相同组织来源的正常细胞表达，如黑色素瘤分化抗原，过表达抗原在癌细胞中表达水平高而正常细胞表达水平低。选取TAA靶点一定程度上会构成毒性风险。

CGAs：在癌细胞中异常表达，但仅存在于正常生殖细胞中，有效降低了脱靶风险，目前常用的靶点包括NY-ESO-1和MAGE-A4。不过有研究报道，CGAs在肿瘤内的异质表达可能会限制靶向单个CGAs的治疗效果，

TSA：其在肿瘤细胞中表达而不存在于任何正常细胞中。可以分为病毒抗原和肿瘤新生抗原。其中病毒抗原包括人乳头瘤病毒（HPV）、EB病毒（EBV）、乙型肝炎病毒（HBV）等。而由于基因组的不稳定，会导致肿瘤特异性突变的累积，从而产生新抗原。整体而言，TSA是一类比较理想的靶点。

来恩生物是基于病毒抗原的TCR-T疗法中进展较快的企业。比较特别的是，来恩生物建立了mRNA技术平台与TCR发现平台，利用mRNA编码TCR这一非病毒转染方式，能够满足多次给药的需求，同时mRNA瞬时表达能够提升TCR-T的安全可控性。

其龙头产品LioCyx-M是一款自体TCR-T细胞产品，能够利用mRNA编码表达HBV抗原特异性的TCR来靶向肝癌细胞。在2022美国肝脏研究协会（AASLD）年会上，来恩生物发布了LioCyx-M的1期临床数据，初步证明了这一疗法的有效性和安全性。

另外，来恩生物首席执行官彭晓明博士表示，mRNA联合TCR技术还将奠定体内TCR治疗的技术基础，且公司已经在积极布局。

值得一提的是，此前有一篇名为“In vitro-transcribed antigen receptor mRNA nanocarriers for transient expression in circulating T cells in vivo”的文章讲述了一种可注射的纳米载体，用于递送体外转录（IVT）CAR或TCR mRNA，用于瞬时重新编程T细胞。

在人白血病、前列腺癌和乙型肝炎诱导的肝细胞癌小鼠模型中，反复输注这些聚合物纳米载体可诱导足够多的表达肿瘤特异性CAR或病毒特异性TCR的T细胞，所达到的效果类似于体外工程化细胞。

除了mRNA+TCR-T的创新，还有公司在其他较为独特的方向进行了研发。MediGene开发了一种第三代“开关”TCR-T疗法MDG1015，包含了优化亲和力的NY-ESO-1 TCR和PD1-41BB共刺激开关受体，能够提高TCR-T在肿瘤微环境中的活性和持久性。同时，TCR依赖性杀伤仅限于同时表达NY-ESO-1和PD-L1的目标细胞，安全性更高。在临床前实验中，TCR-T疗法的多项功能性指标都得到提高。

此外，还有研究报道了一种独特的TCR来源的TCR-T疗法，即利用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）作为TCR的来源。目前，最有望获批的Iovance的TIL疗法lifileucel已经展现出了强大的临床疗效，或许未来将TIL与TCR-T结合会产生不一样的火花。

总结

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不断迭代是创新药快速发展的趋势之一，CAR-T细胞疗法在取得成功之后又针对现有问题衍生出了通用型、体内CAR-T、基因编辑CAR-T等多种形式，而TCR-T作为细胞疗法重要支柱，在未来不久势必有产品获批上市，也可能会走出与CAR-T疗法相似的多样化发展路径。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/adaptive-biotechnologies-announces-fda-acceptance-of-genentech-s-investigational-new-drug-application-for-the-first-neoantigen-directed-t-cell-therapy-product-in-oncology-/