关于NKT细胞,你想知道的在这里
发布时间:2023-06-07来源:点击:1072
来源:干细胞者说
小仙的好朋友小美,聊起免疫细胞治疗肿瘤的问题。
问题一:NKT细胞是不是就是NK细胞?
问题二:NKT和医院以前用的CIK细胞是一样的吗?
小仙:这期科普,给你说个明白!
我们的免疫系统,是世界上最好的“医生”。免疫系统,一方面识别和清除外来入侵的细菌、病毒等,另一方面也会将体内发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞、死亡细胞或其他有害的成分清除掉。
图1. NKT细胞与其他免疫细胞
免疫细胞,是一个庞大的家族。简单的说,NK细胞是一种先天性免疫细胞,CIK是一群异质性混合T细胞,NKT是一种介于先天免疫和适应性免疫的T细胞。这一篇科普里,小仙就要好好科普这种免疫细胞中的另类:NKT细胞。
-01-
NKT细胞,发育和分类
NKT细胞发现于1986年,主要在固有免疫和适应性免疫中起桥梁作用。NKT细胞(natural killer T cell),是一群特殊的T细胞亚群,其细胞表面既有T细胞受体(TCR),又有NK细胞受体。NKT细胞可以大量产生细胞因子,可以发挥与NK细胞相似的细胞毒性作用。NKT细胞表达的是“半恒定的”TCRαβ肽链,意思是指TCRα链相对恒定,而TCRβ链具有多样性,因此称“NK样T细胞”。
图2. NKT细胞的桥梁作用
1. NKT细胞起源和发育
NKT细胞共表达T细胞受体(CD3)和NK细胞受体(NK1.1)。在胸腺内,NKT细胞与T细胞的发育过程极为相似,在CD4+CD8+双阳性(DP)选择阶段中,NKT细胞独立发育出来,经过CD1d选择(NKT细胞与由CD1d递呈的糖脂相互作用),大多数向着NKT细胞系(CD4+NKT或CD4-CD8-NKT)发育,而CD8+NKT细胞则不依赖CD1d。
除了CD1d分子进行阳性选择,还需有内源性糖脂抗原的存在。在糖脂类抗原选择作用下,与TCRβ亲和力较高的CD1d-糖脂类抗原复合物决定NKT细胞的进一步分化。
3. 三种T细胞的异同
-02-
iNKT细胞,抗肿瘤功能
NKT细胞是先天性免疫和获得性免疫之间的“桥梁系统”。NKT细胞是肿瘤免疫学中的新兴领域,相较于NK、CAR-T、TIL及TCR-T,在肿瘤免疫治疗中的研究和应用远远落后。
iNKT细胞主要通过三种机制执行抗肿瘤免疫活性:
▉ 直接裂解表达CD1d的肿瘤细胞
iNKT细胞可以直接或间接靶向肿瘤细胞。iNKT细胞含有大量的杀伤性细胞因子(如IL-4、IL-10、IFN-γ等),远高于NK细胞和T细胞。当iNKT细胞受到刺激,便能够快速地释放细胞因子杀伤肿瘤细胞。iNKT细胞直接识别由CD1d呈递的脂质抗原,从而刺激其产生细胞因子,进一步激活DC细胞、NK细胞、CD8+T细胞等其他免疫细胞,产生广泛的免疫反应。CD1d表达高的肿瘤细胞,被NKT裂解的效率更高,肿瘤转移的几率更低。
图4. iNKT直接靶向肿瘤细胞
▉ 裂解表达CD1d的免疫抑制细胞
iNKT细胞不仅能直接杀伤肿瘤细胞,也可能被CD1d+APC激活,在抗肿瘤免疫中发挥重要的作用。激活后,iNKT细胞可分泌大量促炎细胞因子(包括IL-2、IL-4、IL-17、IFN-γ和TNF等),广泛影响免疫细胞(包括DC、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞以及T和B细胞)。此外,活化的iNKT细胞,可以积极招募和诱导DC成熟。
图5. iNKT活化APC
-
1. 单独给予游离α-GalCer -
2. 过继转移呈递α-GalCer的DC细胞 -
3. 过继转移活化的iNKT细胞 -
4. 作为癌症疫苗佐剂 -
5. CD1d抗体融合蛋白 -
6. CAR-NKT细胞 -
7.与化疗、溶瘤病毒以及免疫疗法的组合疗法
全球NKT细胞疗法临床研究
由于其强大而广泛的抗肿瘤活性,良好的安全性和异体使用的潜力,NKT细胞是各种癌症免疫治疗方法中备受关注的候选者。全球已有多家公司将目光投向NKT细胞用于抗肿瘤,并纷纷在不同纬度推进NKT细胞抗肿瘤的研究,并将其推向临床试验。
其中,国外企业研发进展较快,已注册的NKT疗法临床试验主要集中在1/2期阶段,包括MiNK、Athenex/Kuur、Appia Bio/Kite、Arovella等;而国内方面,基因启明开发的NKT临床治疗产品”GKL-006注射液”IND申请获得受理。
下面,我们看一下开发NKT细胞疗法的全球玩家。
表2.开发NKT细胞治疗产品的全球玩家
文末小结
NKT细胞疗法算是一种“小众”的细胞疗法(相较于NK、CAR-T、TIL及TCR-T)。iNKT细胞在免疫监测和抗肿瘤免疫中起着重要作用。iNKT细胞治疗作用时间更久,更能够抑制癌症的复发和转移,将可能成为实体瘤等癌症的重要治疗方式。
随着免疫细胞治疗实体瘤技术的不断突破,NKT细胞免疫治疗行业将会得到快速发展,相信未来基于NKT细胞的免疫疗法将会大放异彩。
最后,关于NKT细胞,仍有几个问题有待回答:
-
NKT细胞免疫疗法最有希望的适应症是什么? -
NKT细胞的扩增数量不足的问题如何解决 -
实体瘤中复杂的TME是否会成为实体瘤中NKT细胞疗效的障碍? -
NKT细胞在过继转移后的持久性和激活状态的维持问题? -
NKT细胞是否在解决免疫逃逸方面有优势?